De film vertelt het ware verhaal van Valerie Plame en haar man Joseph Wilson. Haar cover als CIA-agente werd gelekt omdat haar man een voor de regering Bush te kritisch stuk over leugens rond de Irak-oorlog schreef in de New York Times. De zaak die uiteindelijk uitliep op het Plamegate-schandaal begint met een bezoek van voormalig ambassadeur Joseph Wilson (Sean Penn) aan Niger. Daar ontdekt hij dat het bewijsmateriaal voor de aankoop van uranium door Saddam Hoessein vervalst is – een ontdekking die hij gebruikt om een messcherp artikel in de New York Times te schrijven. Die aankoop was immers een reden voor president Bush om de Golfoorlog te beginnen. Een week later wordt de geheime identiteit van zijn vrouw, CIA-agente Valerie Plame (Naomi Watts), onthuld in de pers. Het lekken van haar identiteit is een misdaad, dus start er een onderzoek waarbij ambtenaren tot het allerhoogste niveau worden gehoord. Plamegate ontaard in een bloedspannende en historische krachtmeting tussen vrije pers, strategische politiek en de harde waarheid.